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INTRODUCTION
A. Définitions
- Le système immunitaire est l’ensemble de molécules, cellules, tissus et organes qui participent à la réponse immunitaire ou qui représentent un aspect de cette réponse (rejet des particules étrangères).
- L’immunité est la capacité de rejet par l’organisme.
- L’immunologie est la science qui étudie les phénomènes de l’immunité.
- Antigène: toute substance qui, apparaissant dans un organisme qui ne la possède pas, provoque chez lui l’apparition d’un anticorps spécifique.
- Anticorps: protéines sériques particulières ayant la propriété de se combiner spécifiquement aux antigèenes contre lesquels ils sont dirigés.
- Immunité naturelle: présence naturelle dans l’organisme d’anticorps dirigés contre les antigènes qui n’y ont pas été introduits.
- Immunité acquise: présence dans l’organisme d’anticorps apparus après l’introduction des antigènes contre lesquels ils sont dirigés.
- Réponse immunitaire: production d’anticorps suite à l’introduction d’antigènes dans l’organisme.
* Elle est primaire lorsque l’antigène est introduit pour la première fois. Dans ce cas, elle ne se développe qu’après un temps de latence.
* Elle est secondaire si le contact avec le même antigène a déjà eu lieu auparavant. L’organisme est donc déjà sensibilisé à cet antigène. Les anticorps apparaissent dans le sang très rapidement.
La réponse immunitaire peut se manifester à deux niveaux:
le niveau cellulaire, grâce aux globules blancs et à d’autres cellules pécialisées et le niveau humoral par l’intermédiaire des anticorps présent dans le sang.
B. Antigènes
Les antigènes sont les molécules du système immunitaire.
Ces molécules sont groupées en deux classes:
- Les Ag de classe I sont présents à la surface de toutes les cellules de l’organisme adulte (à l’exception des cellules sexuelles et embryonnaires) et sont dénommés HLA. Ces molécules possèdent un très grand nombre de différences d’un individu à un autre de sorte qu’elles forment une véritable carte d’identité moléculaire du sujet.
- Les Ag de classe II nommés HLA-DR sont également présents à la surface des cellules mais leur distribution tissulaire est plus restreinte que celle des Ag de classe I.
On les trouve essentiellement sur les cellules exerçant le montage de la réponse immunitaire et aussi à des endroits surprenants tels que certaines cellules tumorales.
C. Reconnaissance du soi et du non-soi
Toutes ces molécules qu’elles soient de classe I ou de classe II sont les produits de plusieurs gènes particuliers appartenant au CMH ou complexe majeur d’histocompatibilité.
Les cellules de l’individu reconnaissent les Ag étrangers s’ils leurs sont présentés associés aux Ag du CMH. Donc le rejet du non soi est étroitement lié à la reconnaissance du soi.
1. Anticorps
Les anticorps (Ac) sont des gammaglobulines (y-G), en vertu de leur migration électrophorétique. On les appelle encore immunoglobulines (Ig).
A. Caractères généraux des Ig
Les Ig sont des protéines, c’est-à-dire qu’elles sont formées de chaînes polypeptidiques ou chaînes d’acides aminés reliés entre eux par un lien peptidique. Les protéines, rappelons-le, se définissent par quatre niveaux de structure: primaire, secondaire, tertiaire et quaternaire.
Chaque chaîne (structure primaire) possède donc 2 extrémités, l’une caractérisée par un groupement acide libre-COOH (extrémité carboxyle ou C-terminale); l’autre par un groupement amine libre (-NH2), formant l’extrémité aminoterminale ou N-terminale.
Dans les immunoglobulines, on rencontre 2 types de chaînes:
- les chaînes lourdes H(heavy) d’une longueur de 400 résidus
- les chaînes légères L (light) longues de 214 résidus d’acides aminés.
Le monomère (unité de base) a donc la formule H2L2 5 types de chaînes lourdes et chaque type est à l’origine d’une classe Ig. Toutes les Ig ont les 2 chaînes lourdes de même type.
Il y a deux types de chaînes légères, les chaînes lambda et kappa. Toutes les Ig ont les 2 types de chaînes.
Dans un monomère, les chaînes lourdes et légères sont disposées de telle manière que:
1°) tous les groupements COOH sont d’un même côté et les groupements NH2 de l’autre;
2°) l’ensemble possède une symétrie bilatérale, si bien qu’on peut séparer l’Ig en parties identiques.
3°) les chaînes H et L sont maintenues par des liaisons S-S et des ponts d’H2.
Dans les 2 types de chaînes, les 107 acides aminés situés du côté NH2 constituent la partie VARIABLE DE L’Ig et les 93 di côté C-terminal des chaînes H et les 107 acides aminés du côté C-terminal des chaînes L constituent la partie constante de l’Ig.
Dans son ensemble, l’Ig (le monomère H2L2) montre la forme d’un Y.
Seule la partie V de l’Ig participe à l’interaction avec l’Ag.
C’est au niveau de la partie V que se trouve le SITE actif de l’Ig.
B. Hétérogénénéité des Ig
Les Ig différent l’une de l’autre
- de manière extrinsèque par leur partie variable, c’-à-d par leur affinité pour des Ag différents;
- de manière intrinsèque par leur partie constante même si elles ont même affinité antigénique;
C. Activité des Ig
La partie variable reconnaît l’Ag et se lie à celui-ci pour réaliser un complexe Ag-Ac et ainsi inactiver l’Ag.
La partie constante est responsable de l’activité biologique de l’Ag.
- Elle détermine la répartition de l’Ig dans l’organisme. Les IgG passent à travers le placenta (mais pas IgM). Les IgA se retrouvent dans les sécrétions.
- Elle est capable, après fixation, de fixer le complément et/ou de se fixer à certaines cellules immunitaires pour augmenter leur activité ou provoquer leur dégranulation.
- Elle fournit à l’Ig la capacité de se fixer à des cellules infectées par l’Ag, permettant ainsi la reconnaissance de ces cellules par des lymphocytes tueurs.
D. Classes d’Ig
L’électrophorèse du sérum (ou plasma) humain permet la séparation des protéines.
Les Ig se trouvent dans la fraction (gamma) des protéines sériques. Dans cette fraction , on retrouve 5 types d’Ig: les IgG, IgA, IgM, IgD, IgE.
Ces différentes types d’Ig se caractérisent par des différences de leurs chînes h. Elles se retrouvent normalement dans les proportions suivantes:
IgG 75%. IgA 15% .IgM 7,5% % des protéines .IgD 1%.Les % restants contiennent des Ig inclassables
E. Ig G
L’IgG a deux sites de reconnaissance de l’antigène. Elle est bivalente et monospécifique. Les deux sites sont identiques et ont une même affinité antigénique. Les IgG sont les principales Ig de la réponse immunitaire secondaire. Certains Ig, dites Ig de mémoire, persistant un certain temps dans le sang après l’immunisation. Elles peuvent passer à travers le placenta et être à l’origine d’une immunité héritée par le foetus et le nouveau-né. Enfin, elles passent dans les espaces extravasculaires où elles neutralisent les toxines bactériennes et se fixent aux cellules phagocytaires, aux cellules infectées et aux microorganismes. Il s’ensuit une stimulation de la défense cellulaire.
F. Ig A
Les Ig A ont une structure en dimère (2 x H2L2) et possèdent en plus une pièce protéinique J qui assure la jonction entre les monomères.
On distingue deux types d’Ig A:
- les IgA sériques ont une structure 2 x H2L2
- Les IgA exocrines possèdent en plus une pièce secrétoire.
la pièce secrétoire est une partie polypeptidique qui reconnaît ses propres Ag.
Les IgA sécrétoires ne passent pas par le sang: elles sont synthétisées directement par les plasmocytes des muqueuses. Elles constituent la première ligne de défense spécifique humorale. On les trouve dans toutes les sécrétions: système digestif, respiratoire, génital, larmes, sueur, salive, etc. Elles neutralisent les microorganismes envahisseurs et régularisent les flores commensales.
G. IgM
Les IgM ont une structure pentamérique (5 x H2L2).
Bien qu’elles présentent 10 valences (5 x 2 Fab), généralement seuls 5 sites actifs sont liés à l’Ag. En raison de leur valence élevée, elles ont une activité cytolytique très importante. Elles apparaissent au début de la réponse immunitaire. Leur activté biologique est très importante pour lyser les Ag dès le départ. Beaucoup d’anticorps naturels sont des IgM: les agglutinines des groupes sanguins sont de ce type.
H. Ig E
La structure des igE est celle d’un monomère (H2L2). Il n’y a qu’une petite proportion de plasmocytes qui les synthétisent. Elles sont présentes dansle sérum à de très faibles concentrations.
Les IgE sont également liées aux mastocytes: le contact avec l’antigène provoque la dégranulation des mastocytes et la libération d’amines vasoactives. Ce processus est responsable des symptômes allergiques (asthme, rhume des foins, urticaire...) développés en présence d’allergènes.
Le rôle de l’IgE est mal connu. On remarque une augmentation de leur taux dans les maladies parasitaires.
I. IgD
Les IgD sont également des monomères (H2L2). Leur rôle est peu connu encore à présent. On a démontré la présence de récepteurs à IgD à la surface d’une grande proportion des lymphocytes du sang et du cordon.
J. Anticorps non classés
Dans certains cas on ne peut caractériser immunochimiquement un Ac dont on connît cependant l’activité sérologique.
On a alors recours à d’autres appellations:
- anticorps cytophiles: les anticorps libres qui se lient aux cellules.
- anticorps sessiles: portés à la surface de certaines cellules lymphoïdes.
- anticorps naturels: anticorps présents dans le sérum des individus et qui apparemment ne proveinnent pas de stimulations antigéniques.
2. Cellules du système immunitaire
A. Introduction
Les cellules immunitaires sont caractérisées par leur hétérogénicité au niveau morphologique et au niveau moléculaire.
L’hétérogénicité morphologique visible au microscope est évidente mais des cellules identiques peuvent avoir un comportement immunitaire très différent. De plus toutes les cellules identiques ne sont pas douées de propriétés immunitaires.
B. cellules phagocytaires
Ce sont les microphages (polynucléaires) et les macrophages (monocytes sanguins). Ces cellules défendent l’organisme par la phagocytose. Elles possédent un grand nombre de lysosomes grâce auxquels elles jouent un rôle primordial dans l’alimination des bactéries, virus, parasites, cellules vieillies ou endommagées.
Parmi ces cellules, le macrophage est une cellule clef du système de défense. Non seulement, il réalise la phagocytose mais aussi il présente l’antigène aux cellules capables de synthétiser les anticorps.
C. Cellules lymphoïdes
Les cellules lymphoïdes sont de plusieurs types. On distingue les lymphocytes et les plasmocytes. Les lymphocytes sont eux-mêmes répartis en lymphocytes T et lymphocytes B. Les premiers prennent ou arrivent à maturité dans le thymus, les seconds dans des organes mal connus correspondant à la bourse de Fabricius des oiseaux.
a. Lymphocytes T
Ils sont responsables de la réponse cellulaire. Ce sont des cellules issues des cellules souches de la moëlle osseuse mais elles se différencieront exclusivement dans le thymus. Ensuite elles migrent vers les autres organes du système immunitaire. Parmi ces lymphocytes T on connaît beaucoup de sous-populations aux fonctions distinctes.
1° Lymphocytes T cytotoxiques. (C.T.L.) ou tueurs ou Killer Cells (TK). Ils ont la capacité de tuer spécifiquement les cellules étrangères ou celles qu’ils reconnaissent comme telles (contaminées par l’antigène par exemple) et devenues des cellules cibles.
2° Les lymphocytes T auxiliaires ou HELPERS (TH). Ils contribuent à la mise en place des réponses immunitaires humorales (sécrétion d’anticorps). Ils sont indispensables pour que les cellules B puissent se différencier en cellules productrices d’anticorps.
3° Les lymphocytes T suppresseurs ou SUPPRESSORS (TS).
Ils préviennent ou arrêtent la réponse immunitaire en bloquant ou en diminuant l’activité des autres cellules du système immunitaire.
4° Les lymphocytes T amplificateurs. Ils interviennent dans l’amplification de la fonction des lymphocytes T auxilliaires.
Tous les lymphocytes T ne peuvent être activés que par l’antigène modifié par le macrophage.
b. Lymphocytes B
Ils prennent naissance dans la moëlle et se différencient dans les structures équivalentes à la bourse de fabricius. Ils gagnent ensuite les organes lymphoïdes périphériques. Il y a donc dans ces organes lymphoïdes périphériques des lymphocytes T et des lymphocytes B.
Chaque cellule B porte à sa surface des récepteurs pour un antigène. Quant un récepteur de surface d’un lymphocyte B reconnaît cet antigène, la prolifération de la cellule s’enclenche, induisant la formation de descendants capables de produire d’énormes quantités d’anticorps identiques et spécifiques de l’antigène en cause. Mais pour que leur différenciation en cellules productrices d’anticorps soit possible, il faut qu’elles interagissent avec les lymphocytes TA.
c. Plasmocytes
Les plasmocytes sont des cellules morphologiquement différentes des lymphocytes. Ce sont les seules cellules capables de produire des immunoglobulines. Elles proviennent de l’activation des cellules B par contact avec l’Ag d’une part et des lymphocytes TH d’autre part.
D. Autres cellules
D’autres cellules interviennent dans ces réactions immunitaires aspécifiques. Ce sont les mastocytes et les basophiles, responsables de la sécrétions de substances vasoactives.
3. Messagers de l’immunité
A. Lymphokines
les différentes cellules immunitaires interagissent pour finalement produire le rejet de l’antigène. Elles agissent donc de façon concertée. Pour communiquer entre elles, elles utilisent en langage particulier. Elles utilisent des messagers chimiques.
Ces substances solubles secrétées par les cellules immunitaires sont appelées lymphokines ou interleukines ou cytokines. Ce sont de véritables signauxw captés et décodés par des récepteurs cellulaires.
L’induction de la synthèse de ces facteurs solubles et leurs activités biologiques propres ne sont pas spécifiques de l’Ag. Les lymphokines stimulent la prolifération cellulaire en induisant la modification des cellules en se fixant sur des récepteurs membranaires spécifiques de ces cellules.
B. Caractères des lymphokines
a. Polyvalence
Une même lymphokine peut exercer à la fois plusieurs fonctions sur différents types de cellules.
ex: l’IL1 (interleukine 1) recouvre l’activité des facteurs suivants:
- LAF (Lymphocyte Activating Factor)
- BAF (B Cell Activating Factor)
- MP (Mitogenic Protein)
- TPF (Thymocyte Proliferation Factor)
b. Coopération
Plusieurs interleukines différentes présentent la même gamme d’activités. Les lymphokines interviennent essentiellement dans la production des cellules sanguines et dans le développement et l’expression de la réponse immunitaire.
C. Action de l’IL1 dans la réponse immunitaire
Les macrophages qui captent l’antigène et le présentent aux cellules lymphoïdes se mettent à sécréter l’IL1.
Les lymphocytes T, reconnaissant par leur récepteur de surface l’Ag étranger et les antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) présents à la surface du macrophage, sont activés par l’IL1.
Ils se différencient alors en:
1° lymphocytes TA (helpers ou auxiliaires). Les lymphocytes TA produisent alors l’IL2.
2° Lymphocytes CTL (cytotoxiques) qui expriment les récepteurs IL2 mais ne produisent pas l’IL2.
D. Activité de l’IL2 dans la réponse immunitaire
1) Elle induit la prolifé&ration des CTL qui l’ont fixée. Ces CTL sont alors dirigés spécifiquement contre l’Ag.
2) Elle entraîne aussi la multiplication des lymphocytes B et l’activation des lymphocytes K (natural killers)
3) Elle active aussi les lymphocytes TA qui sécrétent à leur tour des lymphokines.
Ces autres lymphokines sont:
- des facteurs induisant la prolifération et la différenciation des lymphocytes et plamocytes.
- des facteurs activant les macrophages.
- la lymphotoxine (Tumor Necrosis Factor Bêta).
- l’interféron gamma.
E. Formation des plasmocytes
Les lymphocytes B activés par contact avec l’antigène (non transformé), expriment des récepteurs qui vont capter les lymphokines. Ils se mettent alors à proliférer et à se différencier en plamocytes sécréteurs d’Ig. Certaines lymphokines induisent des plamocytes à IgM, d’autres des plamocytes à IgG etc...
F. Stimulation des macrophages
les macrophages à leur tour (après avoir déjà sécrété l’IL1) sont activés parles lymphokines produites par les lymphocytes: MAF (Macrophage Activating Factor), MIF (Migration Inhibiting Factor), INF Gamma (interféron gamma)
Les macrophages activés sécrètent alors du TNF2 (Tumor Necrosis Factor Alpha).
G. Formation de cellules tueuses
Les cellules lymphoïdes inactives se transforment sous l’effet de l’IL2 en LAK (lymphokine Activated Killer Cells)
Ces cellules sont capables de détruire certaines cellules tumorales.
4. Les antigènes
A. Définition
L’antigène est une substance qui en pénétrant dans l’organisme provoque la formation d’Ac spécifiquement dirigés contre lui. Un antigène peut être n’importe quoi: un microbe, un virus, mais aussi une molécule alimentaire, un GR animal...
B. Structure de l’antigène
C’est seulement une partie bien précise de l’Ag qui va se combiner avec l’Ac: on l’appelle déterminant antigénique.
L’interaction se fait entre le déterminant antigénique de l’antigène et le site actif de l’anticorps. La liaison entre les deux peut s’établir grâce à une complémentarité de structure chimique entre les éléments.
La taille du déterminant antigénique et du site actif correspond à quelques dizaines d’acides aminés. Un changement dans la structure chimique (1AA à la place d’un autre) entraîne une modification de la spécificité antigénique.
Dans la liaison Ag-Ac, la configuration tridimensionnelle de l’Ac reproduit celle de l’Ag. La liaison est semblable à celle de l’Ag. La liaison est semblable à celle qui lie un enzyme à son substrat.
Une même molécule d’Ag peut être porteuse de plusieurs déterminants antigéniques semblables ou différents.
C. Haptènes
Un haptène est une petite molécule qui ne peut stimuler par elle-même la synthèse d’Ac lorsque celui-ci est formé.
Ces petites molécules interviennent non par leur nature chimique mais par leur configuration tridimensionnelle.
Les haptènes peuvent exister spontanément dans la nature c’est le cas aussi de certains médicaments.
D. Compétition et coopération des Ag
L’efficacité d’un Ag dépend du contexte immunogénique dans lequel il se présente à l’organisme.
Un antigène nous arrive rarement seul. Il est souvent associé à plusieurs autres. Son activité peut être diminuée ou renforcée du fait de cette association.
Il y a compétition entre les Ag lorsque le taux d’Ac formés contre ceux-ci est moindre que s’ils étaient présentés seuls.
Par contre il y a coopération entre les Ag lorsque le taux d’Ac formé contre ceux-ci est supérieur à celui qui se serait produit s’ils s’étaient présentés seuls.
E. Antigène masqué et parenté antigénique
a) Dans certains cas la structure tridimensionnelle de l’Ag est telle que le déterminant n’est pas accessible à l’Ac et la réaction ne peut se faire. On parle alors d’antigène masqué.
La dénaturation des protéines peut par contre modifier cette structure tertiaire et permettre alors la liaison avec l’Ac en laissant apparaître le déterminant masqué.
b) Des antigènes différents peuvent avoir certains déterminants antigéniques identiques. On parle alors de parenté antigénique.
Les Ac formés pour neutraliser ces déterminants correspondent aux deux antigènes.
5. Fonctionnement du système immunitaire
A. Pénétration de l’antigène
Les antigènes peuvent pénétrer dans l’organisme par voie entérale ou parentérale.
La voie entérale nécessite pour permettre la stimulation du système de défense le passge de l’Ag au travers de la muqueuse intestinale. Cette voie de pénétration est peu importante.
B. Réaction inflammatoire
L’inflammation est un mécanisme de défense qui contribue à la restauration du sujet, même s’il peut parfois entraîner des conséquences dommageables.
C. La réponse immunitaire
a. La réponse primaire
La réponse primaire correspond à la montée des anticorps lorsque l’antigène pénètre pour la première fois dans l’organisme. Elle comprend plusieurs étapes chronologiques.
1° Un temps de latence: il se passe quelques jours pendant lesquels se déroulent les interactions cellulaires entre macrophages et populations lymphocytaires (lympho T et lymphos B). Cette longue latence s’explique par le grand nombre d’interactions.
2° Une phase de synthèse d’anticorps: le taux des Ac croît en fonction directe du nombre de plamocytes engendrés par les divisions cellulaires et les différentiations des lymphocytes activés.
3° Une phase de déclin métabolique qui commence dès que le stimulus antigénique est épuisé.
4° Une phase de repos durant laquelle l’Ac n’est plus détectable. Toutefois l’organisme n’est cependant pas dans le même état immunitaire qu’avant contact avec l’Ag. Il posséde des cellules à mémoire susceptibles d’agir ultérieurement.
b. Réponse secondaire et suivantes
Dès que le même antigène pénètre à nouveau dans l’organisme s’amorce la réponse secondaire. Elle présente également plusieurs phases.
1° Temps de latence beaucoup plus court car les cellules à mémoire, au contact de l’Ag, se transforment en plamocytes et synthétisent les anticorps.
2° Phase de synthèse plus importante car les Ig sont produites d’une part par les cellules àmémoire, d’autre part par de nouveaus plasmocytes induits par une réponse immunitaire normale qui s’est amorcée dés contact avec l’Ag.
3° La phase de déclin est plus longue car plus il y a d’anticorps, plus ils mettent de temps à disparaître.
4° La phase de repos qui est plus longue pour la même raison.
Ces caractéristiques ne font qu’augmenter au cours des réponses immunitaires ultérieures. C’est sur cette chronologie des réponses immunitaires que se base le principe des vaccinations en plusieurs étapes et des rappels de vaccins.
6. La tolérance immunitaire
1. Définition
On entend par tolérance immunitaire une réponse négative qui aboutit à accepter au sein de l’organisme un antigène. Il s’agit donc de la perte ou l’absence de la faculté de syntéhétiser des anticorps dirigés contre cet antigène.
2. Tolérance naturelle
Le système immunitaire ne s’attaque pas à l’organisme lui-même sauf erreur et pathologie. Il n’existe toutefois pas de code universel pour dire si une cellule apartient à l’univers du soi ou du non soi.
Les études actuelles suggèrent que cette capacité de discrimination est apprise ou encore acquise et non pas innée et programmée génétiquement. Cet apprentissage commence dès la mise en place des premiers lymphocytes chez l’embryon et se poursuit toute la vie.
Tous les lymphocytes nouvellement produits pour compenser la perte de ceux qui sont disparus en raison de leur durée de vie limitée passent par une phase d’”éducation”. L’individu devient progressivement tolérant aux composants de son propre organisme et peut alors faire la différence entre le soi et le non-soi.
Pour les cellules B, la tolérance du soi est due à l’antigène lui-même. Les cellules B qui reconnaissent l’antigène sont encore immatures et incapables de produire des anticorps. Ceci peut expliquer en partie l’absence de production d’anticorps par les cellules B.
En ce qui concerne les cellules T, on pense que l’absence de réaction au “soi” est due à l’interdiction exercée par les cellules T suppressives, qui produisent des facteurs suppresserurs spécifiques.
Puisque la non reconnaissance du soi est le produit d’une balance entre suppression et activation, il est logique de penser que l’activité réduite des cellules suppressives peut provoquer des pathologies telles que les maladies autoimmunes.
3. Tolérance acquise ou induite
Il s’agit ici de la perte momentanée de la faculté de synthétiser des anticorps contre un antigène donné. Cette tolérance est induite par un Ag et ne perdure pas indéfiniment.
Plusieurs mécanismes peuvent en être la cause:
- effet de la dose d’antigène: lorsque la dose d’antigène est faible ou au contraire très forte, les réponses immunitaires diminuent et puis cessent.
- rôle du macrophage: pour qu’il y ait réponse immunitaire il faut l’intervention du macrophage. Si l’Ag, du fait de sa structure ou de sa configuration, ne peut être capté par le macrophage, il s’ensuit une tolérance
INTRODUCTION
A. Définitions
- Le système immunitaire est l’ensemble de molécules, cellules, tissus et organes qui participent à la réponse immunitaire ou qui représentent un aspect de cette réponse (rejet des particules étrangères).
- L’immunité est la capacité de rejet par l’organisme.
- L’immunologie est la science qui étudie les phénomènes de l’immunité.
- Antigène: toute substance qui, apparaissant dans un organisme qui ne la possède pas, provoque chez lui l’apparition d’un anticorps spécifique.
- Anticorps: protéines sériques particulières ayant la propriété de se combiner spécifiquement aux antigèenes contre lesquels ils sont dirigés.
- Immunité naturelle: présence naturelle dans l’organisme d’anticorps dirigés contre les antigènes qui n’y ont pas été introduits.
- Immunité acquise: présence dans l’organisme d’anticorps apparus après l’introduction des antigènes contre lesquels ils sont dirigés.
- Réponse immunitaire: production d’anticorps suite à l’introduction d’antigènes dans l’organisme.
* Elle est primaire lorsque l’antigène est introduit pour la première fois. Dans ce cas, elle ne se développe qu’après un temps de latence.
* Elle est secondaire si le contact avec le même antigène a déjà eu lieu auparavant. L’organisme est donc déjà sensibilisé à cet antigène. Les anticorps apparaissent dans le sang très rapidement.
La réponse immunitaire peut se manifester à deux niveaux:
le niveau cellulaire, grâce aux globules blancs et à d’autres cellules pécialisées et le niveau humoral par l’intermédiaire des anticorps présent dans le sang.
B. Antigènes
Les antigènes sont les molécules du système immunitaire.
Ces molécules sont groupées en deux classes:
- Les Ag de classe I sont présents à la surface de toutes les cellules de l’organisme adulte (à l’exception des cellules sexuelles et embryonnaires) et sont dénommés HLA. Ces molécules possèdent un très grand nombre de différences d’un individu à un autre de sorte qu’elles forment une véritable carte d’identité moléculaire du sujet.
- Les Ag de classe II nommés HLA-DR sont également présents à la surface des cellules mais leur distribution tissulaire est plus restreinte que celle des Ag de classe I.
On les trouve essentiellement sur les cellules exerçant le montage de la réponse immunitaire et aussi à des endroits surprenants tels que certaines cellules tumorales.
C. Reconnaissance du soi et du non-soi
Toutes ces molécules qu’elles soient de classe I ou de classe II sont les produits de plusieurs gènes particuliers appartenant au CMH ou complexe majeur d’histocompatibilité.
Les cellules de l’individu reconnaissent les Ag étrangers s’ils leurs sont présentés associés aux Ag du CMH. Donc le rejet du non soi est étroitement lié à la reconnaissance du soi.
1. Anticorps
Les anticorps (Ac) sont des gammaglobulines (y-G), en vertu de leur migration électrophorétique. On les appelle encore immunoglobulines (Ig).
A. Caractères généraux des Ig
Les Ig sont des protéines, c’est-à-dire qu’elles sont formées de chaînes polypeptidiques ou chaînes d’acides aminés reliés entre eux par un lien peptidique. Les protéines, rappelons-le, se définissent par quatre niveaux de structure: primaire, secondaire, tertiaire et quaternaire.
Chaque chaîne (structure primaire) possède donc 2 extrémités, l’une caractérisée par un groupement acide libre-COOH (extrémité carboxyle ou C-terminale); l’autre par un groupement amine libre (-NH2), formant l’extrémité aminoterminale ou N-terminale.
Dans les immunoglobulines, on rencontre 2 types de chaînes:
- les chaînes lourdes H(heavy) d’une longueur de 400 résidus
- les chaînes légères L (light) longues de 214 résidus d’acides aminés.
Le monomère (unité de base) a donc la formule H2L2 5 types de chaînes lourdes et chaque type est à l’origine d’une classe Ig. Toutes les Ig ont les 2 chaînes lourdes de même type.
Il y a deux types de chaînes légères, les chaînes lambda et kappa. Toutes les Ig ont les 2 types de chaînes.
Dans un monomère, les chaînes lourdes et légères sont disposées de telle manière que:
1°) tous les groupements COOH sont d’un même côté et les groupements NH2 de l’autre;
2°) l’ensemble possède une symétrie bilatérale, si bien qu’on peut séparer l’Ig en parties identiques.
3°) les chaînes H et L sont maintenues par des liaisons S-S et des ponts d’H2.
Dans les 2 types de chaînes, les 107 acides aminés situés du côté NH2 constituent la partie VARIABLE DE L’Ig et les 93 di côté C-terminal des chaînes H et les 107 acides aminés du côté C-terminal des chaînes L constituent la partie constante de l’Ig.
Dans son ensemble, l’Ig (le monomère H2L2) montre la forme d’un Y.
Seule la partie V de l’Ig participe à l’interaction avec l’Ag.
C’est au niveau de la partie V que se trouve le SITE actif de l’Ig.
B. Hétérogénénéité des Ig
Les Ig différent l’une de l’autre
- de manière extrinsèque par leur partie variable, c’-à-d par leur affinité pour des Ag différents;
- de manière intrinsèque par leur partie constante même si elles ont même affinité antigénique;
C. Activité des Ig
La partie variable reconnaît l’Ag et se lie à celui-ci pour réaliser un complexe Ag-Ac et ainsi inactiver l’Ag.
La partie constante est responsable de l’activité biologique de l’Ag.
- Elle détermine la répartition de l’Ig dans l’organisme. Les IgG passent à travers le placenta (mais pas IgM). Les IgA se retrouvent dans les sécrétions.
- Elle est capable, après fixation, de fixer le complément et/ou de se fixer à certaines cellules immunitaires pour augmenter leur activité ou provoquer leur dégranulation.
- Elle fournit à l’Ig la capacité de se fixer à des cellules infectées par l’Ag, permettant ainsi la reconnaissance de ces cellules par des lymphocytes tueurs.
D. Classes d’Ig
L’électrophorèse du sérum (ou plasma) humain permet la séparation des protéines.
Les Ig se trouvent dans la fraction (gamma) des protéines sériques. Dans cette fraction , on retrouve 5 types d’Ig: les IgG, IgA, IgM, IgD, IgE.
Ces différentes types d’Ig se caractérisent par des différences de leurs chînes h. Elles se retrouvent normalement dans les proportions suivantes:
IgG 75%. IgA 15% .IgM 7,5% % des protéines .IgD 1%.Les % restants contiennent des Ig inclassables
E. Ig G
L’IgG a deux sites de reconnaissance de l’antigène. Elle est bivalente et monospécifique. Les deux sites sont identiques et ont une même affinité antigénique. Les IgG sont les principales Ig de la réponse immunitaire secondaire. Certains Ig, dites Ig de mémoire, persistant un certain temps dans le sang après l’immunisation. Elles peuvent passer à travers le placenta et être à l’origine d’une immunité héritée par le foetus et le nouveau-né. Enfin, elles passent dans les espaces extravasculaires où elles neutralisent les toxines bactériennes et se fixent aux cellules phagocytaires, aux cellules infectées et aux microorganismes. Il s’ensuit une stimulation de la défense cellulaire.
F. Ig A
Les Ig A ont une structure en dimère (2 x H2L2) et possèdent en plus une pièce protéinique J qui assure la jonction entre les monomères.
On distingue deux types d’Ig A:
- les IgA sériques ont une structure 2 x H2L2
- Les IgA exocrines possèdent en plus une pièce secrétoire.
la pièce secrétoire est une partie polypeptidique qui reconnaît ses propres Ag.
Les IgA sécrétoires ne passent pas par le sang: elles sont synthétisées directement par les plasmocytes des muqueuses. Elles constituent la première ligne de défense spécifique humorale. On les trouve dans toutes les sécrétions: système digestif, respiratoire, génital, larmes, sueur, salive, etc. Elles neutralisent les microorganismes envahisseurs et régularisent les flores commensales.
G. IgM
Les IgM ont une structure pentamérique (5 x H2L2).
Bien qu’elles présentent 10 valences (5 x 2 Fab), généralement seuls 5 sites actifs sont liés à l’Ag. En raison de leur valence élevée, elles ont une activité cytolytique très importante. Elles apparaissent au début de la réponse immunitaire. Leur activté biologique est très importante pour lyser les Ag dès le départ. Beaucoup d’anticorps naturels sont des IgM: les agglutinines des groupes sanguins sont de ce type.
H. Ig E
La structure des igE est celle d’un monomère (H2L2). Il n’y a qu’une petite proportion de plasmocytes qui les synthétisent. Elles sont présentes dansle sérum à de très faibles concentrations.
Les IgE sont également liées aux mastocytes: le contact avec l’antigène provoque la dégranulation des mastocytes et la libération d’amines vasoactives. Ce processus est responsable des symptômes allergiques (asthme, rhume des foins, urticaire...) développés en présence d’allergènes.
Le rôle de l’IgE est mal connu. On remarque une augmentation de leur taux dans les maladies parasitaires.
I. IgD
Les IgD sont également des monomères (H2L2). Leur rôle est peu connu encore à présent. On a démontré la présence de récepteurs à IgD à la surface d’une grande proportion des lymphocytes du sang et du cordon.
J. Anticorps non classés
Dans certains cas on ne peut caractériser immunochimiquement un Ac dont on connît cependant l’activité sérologique.
On a alors recours à d’autres appellations:
- anticorps cytophiles: les anticorps libres qui se lient aux cellules.
- anticorps sessiles: portés à la surface de certaines cellules lymphoïdes.
- anticorps naturels: anticorps présents dans le sérum des individus et qui apparemment ne proveinnent pas de stimulations antigéniques.
2. Cellules du système immunitaire
A. Introduction
Les cellules immunitaires sont caractérisées par leur hétérogénicité au niveau morphologique et au niveau moléculaire.
L’hétérogénicité morphologique visible au microscope est évidente mais des cellules identiques peuvent avoir un comportement immunitaire très différent. De plus toutes les cellules identiques ne sont pas douées de propriétés immunitaires.
B. cellules phagocytaires
Ce sont les microphages (polynucléaires) et les macrophages (monocytes sanguins). Ces cellules défendent l’organisme par la phagocytose. Elles possédent un grand nombre de lysosomes grâce auxquels elles jouent un rôle primordial dans l’alimination des bactéries, virus, parasites, cellules vieillies ou endommagées.
Parmi ces cellules, le macrophage est une cellule clef du système de défense. Non seulement, il réalise la phagocytose mais aussi il présente l’antigène aux cellules capables de synthétiser les anticorps.
C. Cellules lymphoïdes
Les cellules lymphoïdes sont de plusieurs types. On distingue les lymphocytes et les plasmocytes. Les lymphocytes sont eux-mêmes répartis en lymphocytes T et lymphocytes B. Les premiers prennent ou arrivent à maturité dans le thymus, les seconds dans des organes mal connus correspondant à la bourse de Fabricius des oiseaux.
a. Lymphocytes T
Ils sont responsables de la réponse cellulaire. Ce sont des cellules issues des cellules souches de la moëlle osseuse mais elles se différencieront exclusivement dans le thymus. Ensuite elles migrent vers les autres organes du système immunitaire. Parmi ces lymphocytes T on connaît beaucoup de sous-populations aux fonctions distinctes.
1° Lymphocytes T cytotoxiques. (C.T.L.) ou tueurs ou Killer Cells (TK). Ils ont la capacité de tuer spécifiquement les cellules étrangères ou celles qu’ils reconnaissent comme telles (contaminées par l’antigène par exemple) et devenues des cellules cibles.
2° Les lymphocytes T auxiliaires ou HELPERS (TH). Ils contribuent à la mise en place des réponses immunitaires humorales (sécrétion d’anticorps). Ils sont indispensables pour que les cellules B puissent se différencier en cellules productrices d’anticorps.
3° Les lymphocytes T suppresseurs ou SUPPRESSORS (TS).
Ils préviennent ou arrêtent la réponse immunitaire en bloquant ou en diminuant l’activité des autres cellules du système immunitaire.
4° Les lymphocytes T amplificateurs. Ils interviennent dans l’amplification de la fonction des lymphocytes T auxilliaires.
Tous les lymphocytes T ne peuvent être activés que par l’antigène modifié par le macrophage.
b. Lymphocytes B
Ils prennent naissance dans la moëlle et se différencient dans les structures équivalentes à la bourse de fabricius. Ils gagnent ensuite les organes lymphoïdes périphériques. Il y a donc dans ces organes lymphoïdes périphériques des lymphocytes T et des lymphocytes B.
Chaque cellule B porte à sa surface des récepteurs pour un antigène. Quant un récepteur de surface d’un lymphocyte B reconnaît cet antigène, la prolifération de la cellule s’enclenche, induisant la formation de descendants capables de produire d’énormes quantités d’anticorps identiques et spécifiques de l’antigène en cause. Mais pour que leur différenciation en cellules productrices d’anticorps soit possible, il faut qu’elles interagissent avec les lymphocytes TA.
c. Plasmocytes
Les plasmocytes sont des cellules morphologiquement différentes des lymphocytes. Ce sont les seules cellules capables de produire des immunoglobulines. Elles proviennent de l’activation des cellules B par contact avec l’Ag d’une part et des lymphocytes TH d’autre part.
D. Autres cellules
D’autres cellules interviennent dans ces réactions immunitaires aspécifiques. Ce sont les mastocytes et les basophiles, responsables de la sécrétions de substances vasoactives.
3. Messagers de l’immunité
A. Lymphokines
les différentes cellules immunitaires interagissent pour finalement produire le rejet de l’antigène. Elles agissent donc de façon concertée. Pour communiquer entre elles, elles utilisent en langage particulier. Elles utilisent des messagers chimiques.
Ces substances solubles secrétées par les cellules immunitaires sont appelées lymphokines ou interleukines ou cytokines. Ce sont de véritables signauxw captés et décodés par des récepteurs cellulaires.
L’induction de la synthèse de ces facteurs solubles et leurs activités biologiques propres ne sont pas spécifiques de l’Ag. Les lymphokines stimulent la prolifération cellulaire en induisant la modification des cellules en se fixant sur des récepteurs membranaires spécifiques de ces cellules.
B. Caractères des lymphokines
a. Polyvalence
Une même lymphokine peut exercer à la fois plusieurs fonctions sur différents types de cellules.
ex: l’IL1 (interleukine 1) recouvre l’activité des facteurs suivants:
- LAF (Lymphocyte Activating Factor)
- BAF (B Cell Activating Factor)
- MP (Mitogenic Protein)
- TPF (Thymocyte Proliferation Factor)
b. Coopération
Plusieurs interleukines différentes présentent la même gamme d’activités. Les lymphokines interviennent essentiellement dans la production des cellules sanguines et dans le développement et l’expression de la réponse immunitaire.
C. Action de l’IL1 dans la réponse immunitaire
Les macrophages qui captent l’antigène et le présentent aux cellules lymphoïdes se mettent à sécréter l’IL1.
Les lymphocytes T, reconnaissant par leur récepteur de surface l’Ag étranger et les antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) présents à la surface du macrophage, sont activés par l’IL1.
Ils se différencient alors en:
1° lymphocytes TA (helpers ou auxiliaires). Les lymphocytes TA produisent alors l’IL2.
2° Lymphocytes CTL (cytotoxiques) qui expriment les récepteurs IL2 mais ne produisent pas l’IL2.
D. Activité de l’IL2 dans la réponse immunitaire
1) Elle induit la prolifé&ration des CTL qui l’ont fixée. Ces CTL sont alors dirigés spécifiquement contre l’Ag.
2) Elle entraîne aussi la multiplication des lymphocytes B et l’activation des lymphocytes K (natural killers)
3) Elle active aussi les lymphocytes TA qui sécrétent à leur tour des lymphokines.
Ces autres lymphokines sont:
- des facteurs induisant la prolifération et la différenciation des lymphocytes et plamocytes.
- des facteurs activant les macrophages.
- la lymphotoxine (Tumor Necrosis Factor Bêta).
- l’interféron gamma.
E. Formation des plasmocytes
Les lymphocytes B activés par contact avec l’antigène (non transformé), expriment des récepteurs qui vont capter les lymphokines. Ils se mettent alors à proliférer et à se différencier en plamocytes sécréteurs d’Ig. Certaines lymphokines induisent des plamocytes à IgM, d’autres des plamocytes à IgG etc...
F. Stimulation des macrophages
les macrophages à leur tour (après avoir déjà sécrété l’IL1) sont activés parles lymphokines produites par les lymphocytes: MAF (Macrophage Activating Factor), MIF (Migration Inhibiting Factor), INF Gamma (interféron gamma)
Les macrophages activés sécrètent alors du TNF2 (Tumor Necrosis Factor Alpha).
G. Formation de cellules tueuses
Les cellules lymphoïdes inactives se transforment sous l’effet de l’IL2 en LAK (lymphokine Activated Killer Cells)
Ces cellules sont capables de détruire certaines cellules tumorales.
4. Les antigènes
A. Définition
L’antigène est une substance qui en pénétrant dans l’organisme provoque la formation d’Ac spécifiquement dirigés contre lui. Un antigène peut être n’importe quoi: un microbe, un virus, mais aussi une molécule alimentaire, un GR animal...
B. Structure de l’antigène
C’est seulement une partie bien précise de l’Ag qui va se combiner avec l’Ac: on l’appelle déterminant antigénique.
L’interaction se fait entre le déterminant antigénique de l’antigène et le site actif de l’anticorps. La liaison entre les deux peut s’établir grâce à une complémentarité de structure chimique entre les éléments.
La taille du déterminant antigénique et du site actif correspond à quelques dizaines d’acides aminés. Un changement dans la structure chimique (1AA à la place d’un autre) entraîne une modification de la spécificité antigénique.
Dans la liaison Ag-Ac, la configuration tridimensionnelle de l’Ac reproduit celle de l’Ag. La liaison est semblable à celle de l’Ag. La liaison est semblable à celle qui lie un enzyme à son substrat.
Une même molécule d’Ag peut être porteuse de plusieurs déterminants antigéniques semblables ou différents.
C. Haptènes
Un haptène est une petite molécule qui ne peut stimuler par elle-même la synthèse d’Ac lorsque celui-ci est formé.
Ces petites molécules interviennent non par leur nature chimique mais par leur configuration tridimensionnelle.
Les haptènes peuvent exister spontanément dans la nature c’est le cas aussi de certains médicaments.
D. Compétition et coopération des Ag
L’efficacité d’un Ag dépend du contexte immunogénique dans lequel il se présente à l’organisme.
Un antigène nous arrive rarement seul. Il est souvent associé à plusieurs autres. Son activité peut être diminuée ou renforcée du fait de cette association.
Il y a compétition entre les Ag lorsque le taux d’Ac formés contre ceux-ci est moindre que s’ils étaient présentés seuls.
Par contre il y a coopération entre les Ag lorsque le taux d’Ac formé contre ceux-ci est supérieur à celui qui se serait produit s’ils s’étaient présentés seuls.
E. Antigène masqué et parenté antigénique
a) Dans certains cas la structure tridimensionnelle de l’Ag est telle que le déterminant n’est pas accessible à l’Ac et la réaction ne peut se faire. On parle alors d’antigène masqué.
La dénaturation des protéines peut par contre modifier cette structure tertiaire et permettre alors la liaison avec l’Ac en laissant apparaître le déterminant masqué.
b) Des antigènes différents peuvent avoir certains déterminants antigéniques identiques. On parle alors de parenté antigénique.
Les Ac formés pour neutraliser ces déterminants correspondent aux deux antigènes.
5. Fonctionnement du système immunitaire
A. Pénétration de l’antigène
Les antigènes peuvent pénétrer dans l’organisme par voie entérale ou parentérale.
La voie entérale nécessite pour permettre la stimulation du système de défense le passge de l’Ag au travers de la muqueuse intestinale. Cette voie de pénétration est peu importante.
B. Réaction inflammatoire
L’inflammation est un mécanisme de défense qui contribue à la restauration du sujet, même s’il peut parfois entraîner des conséquences dommageables.
C. La réponse immunitaire
a. La réponse primaire
La réponse primaire correspond à la montée des anticorps lorsque l’antigène pénètre pour la première fois dans l’organisme. Elle comprend plusieurs étapes chronologiques.
1° Un temps de latence: il se passe quelques jours pendant lesquels se déroulent les interactions cellulaires entre macrophages et populations lymphocytaires (lympho T et lymphos B). Cette longue latence s’explique par le grand nombre d’interactions.
2° Une phase de synthèse d’anticorps: le taux des Ac croît en fonction directe du nombre de plamocytes engendrés par les divisions cellulaires et les différentiations des lymphocytes activés.
3° Une phase de déclin métabolique qui commence dès que le stimulus antigénique est épuisé.
4° Une phase de repos durant laquelle l’Ac n’est plus détectable. Toutefois l’organisme n’est cependant pas dans le même état immunitaire qu’avant contact avec l’Ag. Il posséde des cellules à mémoire susceptibles d’agir ultérieurement.
b. Réponse secondaire et suivantes
Dès que le même antigène pénètre à nouveau dans l’organisme s’amorce la réponse secondaire. Elle présente également plusieurs phases.
1° Temps de latence beaucoup plus court car les cellules à mémoire, au contact de l’Ag, se transforment en plamocytes et synthétisent les anticorps.
2° Phase de synthèse plus importante car les Ig sont produites d’une part par les cellules àmémoire, d’autre part par de nouveaus plasmocytes induits par une réponse immunitaire normale qui s’est amorcée dés contact avec l’Ag.
3° La phase de déclin est plus longue car plus il y a d’anticorps, plus ils mettent de temps à disparaître.
4° La phase de repos qui est plus longue pour la même raison.
Ces caractéristiques ne font qu’augmenter au cours des réponses immunitaires ultérieures. C’est sur cette chronologie des réponses immunitaires que se base le principe des vaccinations en plusieurs étapes et des rappels de vaccins.
6. La tolérance immunitaire
1. Définition
On entend par tolérance immunitaire une réponse négative qui aboutit à accepter au sein de l’organisme un antigène. Il s’agit donc de la perte ou l’absence de la faculté de syntéhétiser des anticorps dirigés contre cet antigène.
2. Tolérance naturelle
Le système immunitaire ne s’attaque pas à l’organisme lui-même sauf erreur et pathologie. Il n’existe toutefois pas de code universel pour dire si une cellule apartient à l’univers du soi ou du non soi.
Les études actuelles suggèrent que cette capacité de discrimination est apprise ou encore acquise et non pas innée et programmée génétiquement. Cet apprentissage commence dès la mise en place des premiers lymphocytes chez l’embryon et se poursuit toute la vie.
Tous les lymphocytes nouvellement produits pour compenser la perte de ceux qui sont disparus en raison de leur durée de vie limitée passent par une phase d’”éducation”. L’individu devient progressivement tolérant aux composants de son propre organisme et peut alors faire la différence entre le soi et le non-soi.
Pour les cellules B, la tolérance du soi est due à l’antigène lui-même. Les cellules B qui reconnaissent l’antigène sont encore immatures et incapables de produire des anticorps. Ceci peut expliquer en partie l’absence de production d’anticorps par les cellules B.
En ce qui concerne les cellules T, on pense que l’absence de réaction au “soi” est due à l’interdiction exercée par les cellules T suppressives, qui produisent des facteurs suppresserurs spécifiques.
Puisque la non reconnaissance du soi est le produit d’une balance entre suppression et activation, il est logique de penser que l’activité réduite des cellules suppressives peut provoquer des pathologies telles que les maladies autoimmunes.
3. Tolérance acquise ou induite
Il s’agit ici de la perte momentanée de la faculté de synthétiser des anticorps contre un antigène donné. Cette tolérance est induite par un Ag et ne perdure pas indéfiniment.
Plusieurs mécanismes peuvent en être la cause:
- effet de la dose d’antigène: lorsque la dose d’antigène est faible ou au contraire très forte, les réponses immunitaires diminuent et puis cessent.
- rôle du macrophage: pour qu’il y ait réponse immunitaire il faut l’intervention du macrophage. Si l’Ag, du fait de sa structure ou de sa configuration, ne peut être capté par le macrophage, il s’ensuit une tolérance
